Ein ernährungsphysiologischer Biomarker-Score der Mittelmeerdiät und des Auftretens von Typ-2-Diabetes: Integrierte Analyse von Daten aus der randomisierten kontrollierten MedLey-Studie und dem EPIC

Messwerte werden geladen

Offener Zugang

Von Experten begutachtet

Forschungsartikel

Rollen Konzeptualisierung, formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Visualisierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0003-2641-2313

Rollen Konzeptualisierung, Untersuchung, Methodik, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0002-6841-8396

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Affiliation Alliance for Research in Exercise, Nutrition and Activity, UniSA Clinical and Health Sciences, University of South Australia, Adelaide, Australien

https://orcid.org/0000-0002-3866-2603

Rollen: Untersuchung, Methodik, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0003-2375-1440

Rollen Datenkuration, Untersuchung, Methodik, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich, Nutritional Biomarker Laboratory, National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge , Großbritannien

https://orcid.org/0000-0001-9998-051X

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Mitgliedschaften Nutrition & Health Innovation Research Institute, School of Medical and Health Sciences, Edith Cowan University, Joondalup, Australien, Medical School, University of Western Australia, Perth, Australien

https://orcid.org/0000-0001-6184-7764

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Mitgliedschaften Navarra Public Health Institute, Pamplona, ​​Spanien, CIBER für Epidemiologie und öffentliche Gesundheit (CIBERESP), Madrid, Spanien, Navarra Institute for Health Research (IdiSNA), Pamplona, ​​Spanien

https://orcid.org/0000-0001-9242-6364

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten Abteilung für Molekulare Epidemiologie, Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal, Deutschland, Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Deutschland, Institut für Ernährungswissenschaft, Universität Potsdam, Nuthetal, Deutschland

https://orcid.org/0000-0002-0830-5277

Rollenforschung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich, Key Laboratory of Growth Regulation and Translation Research of Zhejiang Province, School of Life Sciences, Westlake University, Hangzhou, China

https://orcid.org/0000-0001-6560-4890

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitseinheit für Epidemiologie und Prävention, Nationales Krebsinstitut der IRCCS-Stiftung in Mailand, Mailand, Italien

https://orcid.org/0000-0003-4472-1179

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten Abteilung für Ernährung und Krebs, Katalanisches Institut für Onkologie – ICO, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien, Gruppe für Ernährung und Krebs, Biomedizinisches Forschungsinstitut Bellvitge – IDIBELL, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, ​​​​Spanien

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Mitgliedschaften CIBER für Epidemiologie und öffentliche Gesundheit (CIBERESP), Madrid, Spanien, Abteilung für Epidemiologie, Murcia Regional Health Council, IMIB-Arrixaca, Murcia, Spanien, Forschungsgruppe für Demographie und Gesundheit, Nationale Fakultät für öffentliche Gesundheit, Universität von Antioquia, Medellín , Kolumbien

https://orcid.org/0000-0002-6700-0780

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten Deep Digital Phenotyping Research Unit, Department of Precision Health, Luxembourg Institute of Health, Strassen, Luxemburg, Centre of Epidemiology and Population Health UMR 1018, Inserm, Paris South – Paris Saclay University, Gustave Roussy Institute, Villejuif, Frankreich

https://orcid.org/0000-0001-5033-5966

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für klinische Wissenschaften, Universität Lund, Malmö, Schweden

https://orcid.org/0000-0002-0520-7604

Rollen Datenkuration, Untersuchung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Vitas AS, Oslo, Norwegen

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten Abteilung für Molekulare Epidemiologie, Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal, Deutschland, Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Deutschland

https://orcid.org/0000-0003-3478-4758

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für Krebsepidemiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für Krebsepidemiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland

https://orcid.org/0000-0002-6509-6555

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Mitgliedschaften CIBER für Epidemiologie und öffentliche Gesundheit (CIBERESP), Madrid, Spanien, Institut für Ernährung und Lebensmitteltechnologie (INYTA) „José Mataix“, Spanien, Abteilung für Ernährung und Lebensmittelwissenschaft, Universität Granada, Granada, Spanien

https://orcid.org/0000-0002-0428-2426

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeitsabteilung für klinische Wissenschaften, Universität Lund, Malmö, Schweden

https://orcid.org/0000-0002-5652-8459

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für Krebsrisikofaktoren und Lebensstilepidemiologie, Institut für Krebsforschung, Prävention und klinisches Netzwerk – ISPRO, Florenz, Italien

Rollen Konzeptualisierung, Untersuchung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für psychische, körperliche Gesundheit und Präventivmedizin, Universität „L. Vanvitelli“, Neapel, Italien

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Affiliation Cancer Epidemiology Unit, Nuffield Department of Population Health, Universität Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0002-4102-6835

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für öffentliche Gesundheit und klinische Medizin, Familienmedizin, Universität Umeå, Umeå, Schweden

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörige Abteilung für Krebsepidemiologie, Universitätskrankenhaus Città della Salute e della Scienza, Turin, Italien

https://orcid.org/0000-0002-8008-5096

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Mitgliedschaften Forschungszentrum der Dänischen Krebsgesellschaft, Kopenhagen, Dänemark, Abteilung für öffentliche Gesundheit, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark

https://orcid.org/0000-0003-4385-2097

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Abteilung für psychische, körperliche Gesundheit und Präventivmedizin, Universität „L. Vanvitelli“, Neapel, Italien

https://orcid.org/0000-0002-0284-8959

Rollenermittlung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit Julius-Zentrum für Gesundheitswissenschaften und Grundversorgung, Universitätsklinikum Utrecht, Universität Utrecht, Utrecht, Niederlande

https://orcid.org/0000-0002-4605-435X

Rollen Finanzierungsakquise, Untersuchung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten BHF-Abteilung für kardiovaskuläre Epidemiologie, Abteilung für öffentliche Gesundheit und Grundversorgung, Universität Cambridge, Cambridge, Vereinigtes Königreich, NIHR-Blut- und Transplantationsforschungseinheit für Spendergesundheit und Genomik, Abteilung für öffentliche Gesundheit und Grundversorgung, Universität Cambridge, Cambridge, Vereinigtes Königreich Königreich, British Heart Foundation Cambridge Centre of Excellence, Abteilung für kardiovaskuläre Medizin, Addenbrooke's Hospital, Cambridge, Vereinigtes Königreich, Abteilung für Humangenetik, Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge, Vereinigtes Königreich, Health Data Research UK Cambridge, University of Cambridge, Cambridge, Vereinigtes Königreich

Rollen Finanzierungsakquise, Untersuchung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeiten BHF-Abteilung für kardiovaskuläre Epidemiologie, Abteilung für öffentliche Gesundheit und Grundversorgung, Universität Cambridge, Cambridge, Vereinigtes Königreich, NIHR-Blut- und Transplantationsforschungseinheit für Spendergesundheit und Genomik, Abteilung für öffentliche Gesundheit und Grundversorgung, Universität Cambridge, Cambridge, Vereinigtes Königreich Königreich

https://orcid.org/0000-0002-6915-9015

Rollen Konzeptualisierung, Finanzierungseinwerbung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Affiliation School of Public Health, Imperial College London, London, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0001-6795-6080

Rollen Finanzierungsakquise, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Affiliation Alliance for Research in Exercise, Nutrition and Activity, UniSA Clinical and Health Sciences, University of South Australia, Adelaide, Australien

Zu dieser Arbeit haben gleichermaßen beigetragen: Nicholas J. Wareham, Nita G. Forouhi

Rollen Finanzierungsakquise, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0003-1422-2993

Zu dieser Arbeit haben gleichermaßen beigetragen: Nicholas J. Wareham, Nita G. Forouhi

Rollen: Konzeptualisierung, Finanzierungseinwerbung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Ressourcen, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

* E-Mail: [email protected]

Zugehörigkeit MRC Epidemiology Unit, University of Cambridge School of Clinical Medicine, Institute of Metabolic Science, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge, Vereinigtes Königreich

https://orcid.org/0000-0002-5041-248X

Die selbstberichtete Einhaltung der Mittelmeerdiät wurde in Kohortenstudien geringfügig umgekehrt mit der Inzidenz von Typ-2-Diabetes (T2D) in Verbindung gebracht. Aufgrund der subjektiven Berichterstattung über die Ernährung besteht Unsicherheit über die Gültigkeit und das Ausmaß dieses Zusammenhangs. Der Zusammenhang wurde nicht anhand eines objektiv gemessenen Biomarkers der Mittelmeerdiät bewertet.

Wir haben einen Biomarker-Score auf der Grundlage von 5 zirkulierenden Carotinoiden und 24 Fettsäuren abgeleitet, der zwischen den mediterranen oder gewohnheitsmäßigen Ernährungszweigen einer 6-monatigen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) mit Teilfütterung im Paralleldesign unterschied, die zwischen 2013 und 2014 durchgeführt wurde, der MedLey-Studie ( 128 Teilnehmer von 166 randomisierten). Wir haben diesen Biomarker-Score in einer Beobachtungsstudie, der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-InterAct-Fallkohortenstudie, angewendet, um den Zusammenhang des Scores mit der T2D-Inzidenz über eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 9,7 Jahren seit dem zu bewerten Ausgangswert (1991 bis 1998). Wir schlossen 22.202 Teilnehmer ein, davon 9.453 T2D-Fälle, mit relevanten Biomarkern aus einer ursprünglichen Fallkohorte von 27.779 Teilnehmern, die aus einer Kohorte von 340.234 Personen entnommen wurden. Als sekundäres Maß für die Mittelmeerdiät verwendeten wir einen Wert, der anhand eines Selbstberichts über die Ernährung geschätzt wurde. Innerhalb der Studie unterschied der Biomarker-Score gut zwischen den beiden Armen; die kreuzvalidierte C-Statistik betrug 0,88 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 0,82 bis 0,94). Der Score war umgekehrt mit dem T2D-Vorfall in EPIC-InterAct assoziiert: Die Hazard Ratio (HR) pro Standardabweichung des Scores betrug 0,71 (95 % KI: 0,65 bis 0,77), nach Anpassung an soziodemografische, Lebensstil- und medizinische Faktoren sowie Adipositas. Im Vergleich dazu betrug die HR pro Standardabweichung der selbstberichteten Mittelmeerdiät 0,90 (95 %-KI: 0,86 bis 0,95). Unter der Annahme, dass der Score kausal mit T2D zusammenhängt, wurde geschätzt, dass eine höhere Einhaltung der Mittelmeerdiät bei westeuropäischen Erwachsenen um 10 Perzentile des Scores die Inzidenz von T2D um 11 % verringert (95 %-KI: 7 % bis 14 %). Zu den Einschränkungen der Studie gehörten potenzielle Messfehler bei Ernährungsbiomarkern, unklare Spezifität des Biomarker-Scores für die Mittelmeerdiät und mögliche verbleibende Störfaktoren.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine objektiv beurteilte Einhaltung der Mittelmeerdiät mit einem geringeren T2D-Risiko verbunden ist und dass sogar eine geringfügig höhere Einhaltung das Potenzial haben könnte, die Belastung der Bevölkerung durch T2D erheblich zu verringern.

Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR) ACTRN12613000602729 https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=363860.

Zitat: Sobiecki JG, Imamura F, Davis CR, Sharp SJ, Koulman A, Hodgson JM, et al. (2023) Ein ernährungsphysiologischer Biomarker-Score der Mittelmeerdiät und des Auftretens von Typ-2-Diabetes: Integrierte Analyse von Daten aus der randomisierten kontrollierten MedLey-Studie und der EPIC-InterAct-Fallkohortenstudie. PLoS Med 20(4): e1004221. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221

Wissenschaftlicher Herausgeber:Barry M. Popkin, Carolina Population Center, VEREINIGTE STAATEN

Erhalten:2. September 2022;Akzeptiert:15. März 2023;Veröffentlicht:27. April 2023

Urheberrechte ©: © 2023 Sobiecki et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.

Datenverfügbarkeit: Daten aus der MedLey-Studie enthalten vertrauliche Teilnehmerinformationen. Für den Datenzugriff wenden Sie sich bitte an die Ethikkommission für Humanforschung der University of South Australia unter [email protected] oder [email protected]. Daten der EPIC-InterAct-Studie können nicht öffentlich hinterlegt werden, da diese kollaborativen Daten von mehreren Forschungseinrichtungen in acht europäischen Ländern mit unterschiedlichen rechtlichen Rahmenbedingungen stammen. Die Autoren bestätigen, dass Forscher, die den Analysedatensatz für diese Arbeit suchen, eine Datenanfrage an die zentrale Kontaktstelle der EPIC-InterAct-Studie senden können, indem sie eine E-Mail an [email protected] senden.

Finanzierung: Die MedLey-Studie wurde durch einen Zuschuss des National Health and Medical Research Council (#APP1050949 an KJM) finanziert. Das InterAct-Projekt wurde vom EU-FP6-Programm finanziert (Fördernummer LSHM_CT_2006_037197 an NJW). Biomarkermessungen für Carotinoide wurden gemeinsam vom InterAct-Projekt, dem EPIC-CVD-Projekt und der MRC Cambridge Initiative (RG71466 und SJAH/004 an NJW, NGF, JD, AB) finanziert. EPIC-CVD wurde vom UK Medical Research Council (MR/L003120/1 an ASB und JD), der British Heart Foundation (RG/13/13/30194 und RG/18/13/33946 an ASB und JD) unterstützt. das Rahmenprogramm 7 der Europäischen Kommission (HEALTH-F2-2012-279233 an ASB und JD), der Europäische Forschungsrat (268834 an ASB und JD) und das National Institute for Health Research (NIHR; Cambridge Biomedical Research Centre an der Universität Cambridge). Krankenhäuser NHS Foundation Trust, BRC-1215-20014 an ASB und JD). Diese Arbeit wurde auch von Health Data Research UK (an ASB und JD) unterstützt, das vom UK Medical Research Council, Engineering and Physical Sciences Research Council, Economic and Social Research Council, Department of Health and Social Care (England) finanziert wird. Leitendes Wissenschaftlerbüro der Gesundheits- und Sozialfürsorgedirektionen der schottischen Regierung, Forschungs- und Entwicklungsabteilung für Gesundheits- und Sozialwesen (walisische Regierung), Public Health Agency (Nordirland) und Wellcome. Die Koordination von EPIC wird finanziell von der International Agency for Research on Cancer (IARC) sowie von der Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik der School of Public Health des Imperial College London unterstützt, die über zusätzliche Infrastrukturunterstützung durch das NIHR Imperial Biomedical Research Centre verfügt ( BRC). Die nationalen Kohorten werden unterstützt von: Danish Cancer Society (Dänemark); Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l'Education Nationale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) (Frankreich); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) (Deutschland); Associazione Iblea Ricerca Epidemiologica (AIRE – ONLUS) Ragusa, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro-AIRC-Italien, Compagnia di San Paolo, Nationaler Forschungsrat und sizilianische Regionalregierung (Italien); Niederländisches Ministerium für öffentliche Gesundheit, Wohlfahrt und Sport (VWS), Niederländisches Krebsregister (NKR), LK-Forschungsfonds, Niederländische Präventionsfonds, Niederländisches ZON (Zorg Onderzoek Nederland), Weltkrebsforschungsfonds (WCRF), Statistik der Niederlande (Niederlande) ; Gesundheitsforschungsfonds (FIS) – Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Regionalregierungen von Andalusien, Asturien, dem Baskenland, Murcia und Navarra sowie das katalanische Institut für Onkologie – ICO (Spanien); Schwedische Krebsgesellschaft, Schwedischer Forschungsrat und Bezirksräte von Skåne und Västerbotten (Schweden); Cancer Research UK (14136 bis NJW; C8221/A29017), Medical Research Council (1000143 bis NJW; MR/M012190/1) (Vereinigtes Königreich). JGS wurde durch das MRC-Doktorandenstipendium unterstützt. NJW, NGF und FI danken der Medical Research Council Epidemiology Unit (MC_UU_00006/1, MC_UU_00006/3) für die Finanzierung; und NJW, NGF und AK vom NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (IS-BRC-1215-20014; NIHR203312). NGF und JD sind NIHR Senior Investigators. JD ist Inhaber einer Professur der British Heart Foundation. MBS erhält Fördermittel des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und des Landes Brandenburg (DZD-Fördermittel 82DZD03D03). JSZ erhielt Fördermittel von der Westlake University (Nr. YSYY0209) und dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Fördervereinbarung Nr. 701708. PWF erhielt Fördermittel von Novo Nordisk, der Swedish Diabetes Association, der Swedish Heart-Lung Foundation und European Forschungsrat. ER wurde vom Imperial College Biomedical Research Centre finanziert. Die Geldgeber der Studien hatten keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerfassung, die Datenanalyse, die Dateninterpretation oder die Berichtserstellung.

Konkurrierende Interessen: Ich habe die Richtlinien der Zeitschrift gelesen und die Autoren dieses Manuskripts haben die folgenden konkurrierenden Interessen: Die Autoren erklären ihre Unterstützung durch den UK Medical Research Council, die British Heart Foundation, den Wellcome Trust, den European Research Council, den Swedish Research Council und das National Institute for Health Research Cambridge Biomedical Forschungszentrum für die eingereichte Arbeit. FI ist Mitglied der Redaktion von PLOS Medicine. PWF meldet Unterstützung für die eingereichte Arbeit durch die Novo Nordisk Foundation und Beratung für Zoe Limited. JD meldet Zuschüsse, persönliche Honorare und nichtfinanzielle Unterstützung von Merck Sharp & Dohme (MSD), Zuschüsse, persönliche Honorare und nichtfinanzielle Unterstützung von Novartis, Zuschüsse von Pfizer und Zuschüsse von AstraZeneca außerhalb der eingereichten Arbeit. JD sitzt im International Cardiovascular and Metabolic Advisory Board von Novartis (seit 2010); der Lenkungsausschuss der UK Biobank (seit 2011); Mitglied der MRC International Advisory Group (ING), London (seit 2013); Mitglied des Omics Panel des MRC High Throughput Science, London (seit 2013); der Wissenschaftliche Beirat für Sanofi (seit 2013); das International Cardiovascular and Metabolism Research and Development Portfolio Committee für Novartis; und das Astra Zeneca Genomics Advisory Board (2018). ASB meldet institutionelle Zuschüsse außerhalb der eingereichten Arbeiten von AstraZeneca, Bayer, Biogen, BioMarin, Bioverativ, Novartis und Sanofi. Ansonsten berichten die Autoren über keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen, die in den vergangenen drei Jahren ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten, und über keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten, die den Anschein erwecken könnten, die eingereichte Arbeit beeinflusst zu haben.“

Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HPLC, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; HR, Hazard Ratio; IQR, Interquartilbereich; PAF, bevölkerungsbezogener Anteil; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SD, Standardabweichung; TC, Gesamtcholesterin; T2D, Typ-2-Diabetes

Die Mittelmeerdiät ist ein Ernährungsmuster, das typischerweise durch einen hohen Verzehr von Gemüse, Hülsenfrüchten, Obst, Nüssen, Getreide, Fisch und Meeresfrüchten, nativem Olivenöl und einen mäßigen Verzehr von Fleisch, Milchprodukten und Wein gekennzeichnet ist. Es wurde berichtet, dass es mit einer verringerten Inzidenz mehrerer nichtübertragbarer Krankheiten, einschließlich Typ-2-Diabetes (T2D), verbunden ist [1,2]. Allerdings stammen die Erkenntnisse zur Mittelmeerdiät zur Vorbeugung von Typ-2-Diabetes überwiegend aus Beobachtungsstudien unter Verwendung selbstberichteter Ernährungsbewertungen mit moderaten Effektstärken [3]. Der Selbstbericht über die Ernährung unterliegt systematischen und zufälligen Messfehlern, die die Assoziationen mit dem Krankheitsrisiko in eine unbekannte Richtung verzerren können [4]. Daher könnte der Zusammenhang zwischen der Mittelmeerdiät und der Inzidenz von T2D falsch quantifiziert worden sein. Die Unsicherheit über die Gültigkeit und Größe dieses Zusammenhangs schränkt die Aussagekraft der Evidenz für dieses Ernährungsmuster und die T2D-Inzidenz ein [3].

Ernährungsbiomarker können die selbstberichtete Beurteilung der gewohnheitsmäßigen ernährungsbedingten Exposition ergänzen. Den Ernährungsgewohnheiten mangelt es jedoch an biologisch plausiblen einzelnen Biomarkern, weshalb die Kombination mehrerer Analyten zu zusammengesetzten Biomarker-Scores erforderlich ist [5,6]. Die Forschung zur Ableitung eines solchen Scores für die Mittelmeerdiät weist eine Reihe von Einschränkungen auf. Frühere Studien verwendeten überwiegend Querschnittsdesigns ohne externe Validierung [7], und obwohl die Erkenntnisse aus der Fütterung [5] oder experimentellen [8] Designs vielversprechend sind, wurden sie durch Herausforderungen wie die unterschiedlichen Definitionen der Mittelmeerdiät oder die verwendeten Interventionen behindert [5,9,10], die Ausrichtung auf bestimmte Bevölkerungsgruppen [5,8] und die Verwendung von Subgruppenanalysen oder eine nicht vollständig randomisierte Einschreibung von Teilnehmern [5,11]. Insgesamt bleibt die Gültigkeit und externe Generalisierbarkeit der in der Literatur berichteten Biomarker dieses Ernährungsmusters weitgehend unbekannt. Angesichts dieser Einschränkungen wurde die biomarkerbasierte Bewertung der Mittelmeerdiät selten auf die Assoziationen mit Krankheitsausgängen angewendet [7] und noch nie zuvor auf T2D.

Unser Ziel bestand darin, einen Ernährungs-Biomarker-Score abzuleiten, der zwischen der Mittelmeerdiät-Intervention und den gewohnheitsmäßigen Diätarmen einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT), der MedLey-Studie, unterscheiden kann, und den Zusammenhang des Biomarker-Scores mit T2D-Vorfällen in einer Population zu testen -basierte Beobachtungsstudie, die European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-InterAct-Fallkohortenstudie. Darüber hinaus wollten wir die potenziellen Auswirkungen einer stärkeren Einhaltung der Mittelmeerdiät auf die Bevölkerung, gemessen am Biomarker-Score, und das zukünftige T2D-Risiko abschätzen. Wir haben einen Vergleich zwischen dem Biomarker-Score und einem Score durchgeführt, der auf Selbstberichten basiert, wie zuvor im EPIC-InterAct [12] berichtet.

Das gesamte Studiendesign und die Teilnehmerströme sind in S1-Abb. dargestellt. Kurz gesagt haben wir in der MedLey-Studie einen Ernährungs-Biomarker-Score als objektives Maß für die Einhaltung der Mittelmeerdiät abgeleitet und den Score in EPIC-InterAct angewendet, um seinen Zusammenhang damit zu testen Vorfall T2D. Wir haben zwei Protokolle für frühere Iterationen dieser Forschungsidee als Teil umfassenderer statistischer Analysepläne entwickelt. In diesen Dokumenten (S1-Protokoll) wurden wichtige analytische Entscheidungen festgelegt, die für die aktuelle Analyse relevant sind.

Die MedLey-Studie ist eine RCT, die die Auswirkungen der Mittelmeerdiät auf kardiovaskuläre Risikofaktoren [13] und kognitive Funktionen [14] bei gesunden Erwachsenen im Alter von ≥ 65 Jahren aus der Metropole Adelaide, Australien, testete. Wir haben 166 Teilnehmer in den Jahren 2013 und 2014 randomisiert entweder der Mittelmeerdiät mit Beibehaltung des Ausgangskörpergewichts oder der Fortsetzung der gewohnten Ernährung für 6 Monate zugeteilt und die zirkulierenden Carotinoide [15–18] und Fettsäuren [15,19–22] gemessen, um die Einhaltung zu beurteilen [ 23,24]. Zirkulierende Carotinoide sind Biomarker für Carotinoide in der Nahrung oder die Aufnahme von Obst und Gemüse [25,26]. Die Fettsäureprofile spiegeln sich in der Aufnahme einzelner Fettsäuren und ihrem Stoffwechsel wider und werden durch die Zusammensetzung der Nahrungsfette, die Aufnahme von Fisch und Schalentieren, Milchprodukten, Nüssen und zugesetzten Fetten, einschließlich Olivenöl, beeinflusst [27–29]. Die Mittelmeerdiät-Intervention bestand aus zweiwöchentlichen Sitzungen mit dem Ernährungsberater der Studie und der Bereitstellung wichtiger haltbarer Lebensmittel, die 30 bis 35 % des geschätzten Energiebedarfs ausmachten: natives Olivenöl, fettarmer griechischer Joghurt, ungesalzene Nüsse, Hülsenfrüchte in Dosen und Konserven Thunfisch. Teilnehmer der Kontrollgruppe mit gewohnheitsmäßiger Ernährung erhielten Geschenkgutscheine für örtliche Lebensmittelgeschäfte [23,24].

Wir nutzten die MedLey-Studie, um einen Biomarker-Score für die Unterscheidung zwischen der mediterranen und der gewohnheitsmäßigen Ernährung auf der Grundlage von Ernährungsbiomarkern am Ende der Studie abzuleiten. Unter 137 Studienabsolventen von 166 randomisierten Personen haben wir Teilnehmer mit fehlenden Ernährungs-Biomarker-Daten (n = 4) und solche mit mindestens einem Biomarker-Wert außerhalb des 25. Perzentils minus dem Dreifachen des Interquartilbereichs (IQR) oder des 75. Perzentils plus ausgeschlossen 3-facher IQR (n = 5). Die analytische Stichprobe (n = 128) umfasste 67 Teilnehmer in der Gruppe mit mediterraner Ernährung und 61 in der Gruppe mit gewöhnlicher Ernährung (S1-Abb.).

Die EPIC-InterAct-Studie ist eine Fallkohortenstudie zu T2D, eingebettet in die EPIC-Studie in 8 europäischen Ländern (Dänemark, Frankreich, Deutschland, Italien, den Niederlanden, Spanien, Schweden und dem Vereinigten Königreich) [30]. Die Basisdatenerfassung erfolgte zwischen 1991 und 1998. Wir ermittelten und verifizierten 12.403 Personen mit T2D-Vorfall aus einer Kohorte von 340.234 Teilnehmern mit gelagerten Blutproben in der EPIC-Studie. Inzidente T2D-Fälle wurden aus einer Kombination von Quellen ermittelt, darunter Selbstberichte, Primär- und Sekundärversorgungsregister, Arzneimittelregister, Krankenhauseinweisungen und Mortalitätsdaten, wie zuvor ausführlich beschrieben [30]. Aus der Kohorte von 340.234 Teilnehmern wurde durch zufällige Auswahl von 16.835 Personen eine nach Zentren geschichtete Teilkohorte zusammengestellt. Nach Ausschluss blieben insgesamt 16.154 Teilnehmer in der Subkohorte (n = 548 mit vorherrschendem Diabetes; n = 133 mit unsicherem Diabetesstatus). Als Ergebnis wurde eine Fallkohorte erstellt (n = 27.779, einschließlich 12.403 T2D-Vorfälle; S1-Abb.) [30].

Für die aktuelle Analyse haben wir Teilnehmer mit fehlenden Biomarkern ausgeschlossen, die zur Berechnung des Biomarker-Scores erforderlich sind (n = 5.577), sodass 22.202 Teilnehmer übrig blieben, wobei 9.453 Teilnehmer einen T2D-Vorfall entwickelten und 13.313 Teilkohortenteilnehmer (S1-Abb.) über einen durchschnittlichen Zeitraum von 9,7 Jahren beobachtet wurden. Die ausgeschlossenen Teilnehmer waren hinsichtlich des mittleren Ausgangsalters (53,0 gegenüber 51,6 Jahren), des BMI (26,3 gegenüber 26,1 kg/m2) und des Anteils der Frauen (59,0 % gegenüber 62,8 %) basierend auf der Teilkohorte den in der Analysestichprobe enthaltenen Teilnehmern ähnlich Verteilungen.

Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab und die Studien wurden von örtlichen Ethikkommissionen genehmigt. Die MedLey-Studie wurde prospektiv im Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ACTRN12613000602729) registriert. Über diese Studie wird gemäß der Richtlinie „Strengting the Reporting of Observational Studies in Epidemiology“ (STROBE) (S1-Checkliste) und der Erklärung „Consolidated Standards of Reporting Trials“ (CONSORT) (S2-Checkliste) berichtet.

In der MedLey-Studie wurden zu Studienbeginn, 3 und 6 Monate nach der Randomisierung nach 8-stündigem Fasten venöse Blutproben entnommen, zentrifugiert und bei –80 °C gelagert. Zur Bestimmung der Carotinoide wurde Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) mit Photodiodenarray-Detektion eingesetzt [31]. Einzelne Fettsäuren wurden in Erythrozytenmembranen durch direkte Umesterung als Gewichtsprozent aller gemessenen Fettsäuren bestimmt, gefolgt von einer gaschromatographischen Analyse beim Waite Lipid Analysis Service (Adelaide, Australien) [32]. Das Gesamtcholesterin (TC) im Plasma wurde mit einem Siemens ADVIA-Chemieanalysegerät bei SA Pathology (Adelaide, Australien) gemessen. Das Laborpersonal war gegenüber der randomisierten Interventionszuteilung blind.

Bei EPIC-InterAct wurden zu Studienbeginn venöse Blutproben entnommen. Plasmaproben wurden in flüssigem Stickstoff (bis zu –196 °C) gelagert. HPLC mit UV-Licht-Detektion wurde zur Messung von Carotinoiden verwendet [33,34]. Einzelne Plasma-Phospholipidfettsäuren wurden als Mol-% aller Fettsäuren mithilfe automatisierter Hochdurchsatz-Gaschromatographie am Medical Research Council Human Nutrition Research (Cambridge, Vereinigtes Königreich) bestimmt [35,36]. Serum-TC wurde im Stichting Ingenhousz Laboratory (Etten-Leur, Niederlande) mit Roche Hitachi Modular P gemessen. Hämoglobin A1c wurde in der Erythrozytenfraktion mit dem Tosoh-G8-Analysegerät (Tosoh Bioscience, Japan) gemessen. Das Laborpersonal wusste nichts über den Fallstatus der Teilnehmer und die Proben wurden in zufälliger Reihenfolge verarbeitet.

Sowohl in der MedLey-Studie als auch in EPIC-InterAct wurden fünf Carotinoidvariablen gemessen: α-Carotin, β-Carotin, β-Cryptoxanthin, Lutein und die Summe aus Lutein und Zeaxanthin. Für die im MedLey-Versuch gemessenen Fettsäuren wurden die Einheiten von Gewichtsprozent in Molprozent umgerechnet, um die Daten mit den Fettsäurentests im EPIC-InterAct zu harmonisieren. Nach Ausschluss von Fettsäuren mit mittleren Konzentrationen <0,05 Mol-% der gesamten gemessenen Fettsäuren überlappten sich 24 Fettsäuren zwischen der MedLey-Studie und EPIC-InterAct.

In der MedLey-Studie wurden Fragebögen und körperliche Untersuchungen eingesetzt, um Daten zu Ausgangsmerkmalen zu sammeln. Die selbstberichtete Ernährung wurde anhand von dreitägigen, gewogenen Ernährungstagebüchern gemessen. Die Aufnahme von Energie und Ethanol wurde mithilfe einer lokalen Nährstoffdatenbank geschätzt [24].

In der EPIC-Studie wurden zu Studienbeginn Fragebögen und körperliche Untersuchungen eingesetzt, um standardisierte Informationen zu Kovariaten zu sammeln, darunter soziodemografische, medizinische und gesundheitsbezogene Verhaltensfaktoren sowie Anthropometrie. Gewicht, Größe und Taillenumfang wurden zu Studienbeginn in allen EPIC-Zentren gemessen, mit Ausnahme von Umea, Schweden, wo der Taillenumfang nicht gemessen wurde (n = 1.845) [30]. Untergruppen von Teilnehmern aus Frankreich und dem Zentrum in Oxford (Großbritannien) hatten selbstberichtete Anthropometrie. Die körperliche Aktivität wurde anhand eines validierten Fragebogens bewertet [37]. Die selbstberichtete Ernährung wurde anhand länderspezifischer, validierter Fragebögen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln oder anhand von Ernährungshistorien gemessen. Die Schätzung der Aufnahme von Nahrungsmitteln, Energie und Nährstoffen wurde in allen EPIC-Kohorten harmonisiert [38,39]. Informationen zur familiären Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes wurden in Italien, Spanien sowie in den Zentren in Oxford und Heidelberg nicht erhoben. Informationen zum aktuellen Konsum von Vitamin- oder Mineralstoffpräparaten wurden in Heidelberg nicht erhoben. In den Kovariaten fehlten <30 % der Daten innerhalb der Länder mit Ausnahme von Deutschland, wo 45 % der Daten für die Einnahme von Vitamin-/Mineralstoffzusätzen und die familiäre Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes fehlten. Die Prävalenz fehlender Informationen für alle Länder zusammen war bei der familiären Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes am höchsten (22 %), ansonsten lag sie bei bis zu 9 % (Nahrungsergänzungsmittel), wobei mehrere Kovariaten über vollständige Daten für alle Teilnehmer verfügten.

Als Maß für die selbstberichtete Einhaltung der Mittelmeerdiät verwendeten wir einen zuvor von EPIC-InterAct abgeleiteten Score (S1-Text) und berichteten über einen Zusammenhang mit einer geringeren T2D-Inzidenz [12].

Für die statistische Analyse wurden Stata 16.1 und R 4.0.2 verwendet.

Wir haben mithilfe der Quantilregressionsimputation Werte für Fettsäuren unterhalb der Nachweisgrenze unterstellt [40]. In der MedLey-Studie wurden Werte für 5 der 24 Fettsäuren imputiert und der Anteil des Fehlens war für C17:1 mit 21 % am höchsten und ansonsten <13 %. In EPIC-InterAct wurden Werte für 16 Fettsäuren unterstellt, und die entsprechenden fehlenden Anteile betrugen 12 % (auch für C17:1) bzw. <6 %. Die Fettsäuren wurden neu skaliert, um innerhalb der Fettsäurensätze, die sich zwischen der MedLey-Studie und EPIC-InterAct überschneiden, eine Summe von 100 % zu erreichen. Die Konzentrationen zirkulierender Carotinoide (ng/ml) wurden mithilfe der Restmethode an TC angepasst, um ihre Korrelationen mit Carotinoiden aus der Nahrung zu berücksichtigen [41].

Wir haben die logistische elastische Netzregression verwendet, um den Biomarker-Score in der MedLey-Studie abzuleiten [42,43]. Nach 6 Monaten gemessene, nach dem natürlichen Logarithmus transformierte Ernährungsbiomarker wurden verwendet, um die binäre, randomisierte Zuordnung zu den Gruppen mit mediterraner oder gewohnheitsmäßiger Ernährung vorherzusagen. Wir haben die elastische Nettoregression mit zufälliger Kreuzvalidierung 1.000 Mal wiederholt, um die Variablenauswahl zu stabilisieren, und in das endgültige Modell die Prädiktoren mit einer Auswahlrate ≥ 90 % einbezogen [43]. Die Ridge-Regression wurde verwendet, um bestrafte Koeffizienten des endgültigen Modells zu berechnen [44]. Wir haben die Prädiktoren aus 5 Carotinoid- und 24 Fettsäurevariablen und 406 paarweisen Interaktionstermen zwischen ihnen ausgewählt. Der Biomarker-Score wurde als lineare Vorhersage aus dem Ridge-Regressionsmodell berechnet. Die Unterscheidungsleistung wurde durch Berechnung einer fünffach kreuzvalidierten C-Statistik bewertet. Das zugehörige 95 %-Konfidenzintervall (KI) wurde auf Basis der Hanley- und McNeil-Varianzformel geschätzt [45]. Weitere Einzelheiten zur Ableitung des Biomarker-Scores finden Sie in den Hintergrundinformationen (S1-Text).

In EPIC-InterAct wurden einzelne Ernährungsbiomarker mit 4 Standardabweichungen (SDs) unter oder über dem Subkohortenmittelwert winsorisiert und dann zur Berechnung des Biomarker-Scores mit dem wie oben beschrieben entwickelten Bewertungsalgorithmus verwendet. Der Biomarker-Score wurde anhand der Mittelwerte und SD standardisiert und basierend auf der Verteilung in der Subkohorte in Quintile kategorisiert. Wir führten eine Prentice-gewichtete Cox-Regressionsanalyse mit einem robusten Varianzschätzer durch, um Hazard Ratios (HRs) für den Zusammenhang zwischen dem Biomarker-Score und dem T2D-Vorfall abzuschätzen [46]. Länderspezifische HRs wurden mithilfe einer Metaanalyse mit zufälligen Effekten geschätzt und zusammengefasst, gefolgt von der Berechnung des 95 %-Konfidenz- und Vorhersageintervalls [47]. Eingeschränkte kubische Splines mit 5 Knoten wurden verwendet, um die mögliche Nichtlinearität des Zusammenhangs zwischen dem standardisierten Biomarker-Score und der T2D-Inzidenz zu bewerten. Länderspezifische Schätzungen der Spline-Parameter wurden mit einer multivariaten Metaanalyse mit zufälligen Effekten gepoolt [48].

Das multivariablenbereinigte Modell umfasste die folgenden Kovariaten: Alter (als zugrunde liegende Zeitskala), Geschlecht, Rekrutierungszentrum, vorherrschende Komorbidität (Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie), familiäre Vorgeschichte von T2D, Raucherstatus (nie, früher und). aktueller Raucher), Index der körperlichen Aktivität (inaktiv, mäßig inaktiv, mäßig aktiv und aktiv), Saisonalität (Sinus- und Kosinusfunktion des Tages des Jahres der Blutentnahme), Fastenstatus (<3, 3–6, >6 Stunden). ), aktuelle Einnahme von Vitamin- oder Mineralstoffpräparaten, Familienstand (ledig, verheiratet oder zusammenlebend, geschieden oder getrennt und verwitwet), Bildungsstand (kein, Grundschule, Fach- oder Berufsschule, weiterführende Schule und postsekundäre Schulbildung) , aktuelle Beschäftigung und bei Frauen, Menopausenstatus (prä-, peri-, postmenopausale und bilaterale Oophorektomie) und aktuelle Anwendung einer Hormonersatztherapie. Ein weiteres Modell wurde mit Anpassung an die Adipositas angepasst (BMI und Taillenumfang als kontinuierliche Variablen; Hauptanalysemodell). Zusätzliche Modelle untersuchten die Auswirkungen der Anpassung für Biomarker, aus denen sich der Biomarker-Score zusammensetzt. Kontinuierliche Kovariaten wurden bei 4 Standardabweichungen unter oder über den Mittelwerten der Subkohorte winsorisiert. Zum Vergleich mit der biomarkerbasierten Bewertung haben wir die HR für den Zusammenhang mit dem Vorfall T2D des standardisierten Scores der selbstberichteten Mittelmeerdiät mithilfe des Hauptanalysemodells geschätzt.

Wir untersuchten multiplikative Wechselwirkungen des Biomarker-Scores mit den folgenden Kovariaten: Alter, Geschlecht, BMI, Saisonalität, Fastenstatus, Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln, körperliche Aktivität und Raucherstatus unter Verwendung des Adipositas-adjustierten Modells (ohne Taillenumfang für die Interaktion durch BMI). und Variablenspezifikationen wie oben beschrieben. Fehlende Kovariatendaten wurden durch Mehrfachimputation unter Verwendung verketteter Gleichungen in 10 Datensätzen unter Berücksichtigung der Expositionen (Biomarker-Score, Ernährungsbiomarker), des Ergebnisses, der Modellkovariaten, der Interaktionsterme und des länderspezifischen Fallkohortendesigns unterstellt (50). Wir haben auch eine vollständige Fallanalyse durchgeführt.

Um die potenziellen Auswirkungen einer möglichen Verschiebung der durchschnittlichen Einhaltung der Mittelmeerdiät in der Bevölkerung auf die öffentliche Gesundheit abzuschätzen, haben wir den bevölkerungsbezogenen Anteil (PAF) modelliert [51], wenn der Wert des Biomarker-Scores für jedes Individuum in der Studienpopulation steigen würde um 10 Perzentile unter der Annahme eines Kausalzusammenhangs. Der PAF wurde in der EPIC-InterAct-Unterkohorte in jedem Land separat im adipositasadjustierten multivariablen Modell geschätzt und dann mithilfe einer Metaanalyse mit zufälligen Effekten länderübergreifend kombiniert (47). Wir verwendeten länderspezifische inverse Wahrscheinlichkeitsgewichte, um das Fall-Kohorten-Design zu berücksichtigen [52,53]. Um die Interpretation des PAF durch Vergleich mit einem etablierten Risikofaktor zu erleichtern, haben wir dieses Maß für einen um 10 Prozent niedrigeren BMI geschätzt, nachdem wir den Biomarker-Score, den Taillenumfang und die körperliche Aktivität aus dem multivariablen Modell entfernt hatten.

Wir haben mehrere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Hauptergebnisse zu bewerten. Wir haben die Ableitung und Bewertung der diskriminierenden Leistung des Biomarker-Scores in der MedLey-Studie mit mehreren alternativen analytischen Entscheidungen in der elastischen Netzregression (S1-Text) wiederholt, gefolgt von einer Längsschnittanalyse in EPIC-InterAct für jeden alternativen Score. Unter Verwendung des primären Biomarker-Scores in EPIC-InterAct wurden zeitlich variierende Effekte bewertet, indem die Nachbeobachtungszeit nach 7 Jahren aufgeteilt und eine stratifizierte Analyse durchgeführt wurde. Die potenzielle Verzerrung durch umgekehrte Kausalität wurde separat bewertet, indem (i) die ersten 2 Jahre der Nachbeobachtung ausgeschlossen wurden; (ii) Ausschluss von Teilnehmern mit vorherrschenden schweren Erkrankungen (Krebs, Myokardinfarkt oder Schlaganfall); und (iii) Ausschluss von Teilnehmern mit Hämoglobin-A1c-Ausgangskonzentrationen ≥ 6,5 % (48 mmol/mol).

Wir führten eine grafische Bewertung der Kalibrierung des Biomarker-Score-Modells zur Vorhersage der randomisierten Zuordnung in der MedLey-Studie durch [54,55]. Wir haben die Unterscheidungsleistung des Biomarker-Scores zwischen ≥90. Perzentil und ≤10. Perzentil der selbstberichteten Einhaltung der Mittelmeerdiät getestet (S1-Text). Wir haben den Einfluss des Einsatzes pharmakologischer Behandlungen in unseren Analysen bewertet, indem wir Folgendes ausgewertet haben: (i) Verteilungen der Medikamentenkonsumenten nach MedLey-Studienarmen (Chi-Quadrat-Test); (ii) multiplikative Wechselwirkungen zwischen der Einnahme von Medikamenten und dem Biomarker-Score in logistischen Regressionsmodellen zur Vorhersage einer randomisierten Zuordnung; (iii) Neuableitung des Biomarker-Scores mit Anpassung der Koeffizienten für die Verwendung von Medikamenten in der MedLey-Studie und deren Einfluss auf den Zusammenhang zwischen dem Score und der Inzidenz von T2D in EPIC-InterAct; und (iv) zusätzliche Anpassungen des Hauptanalysemodells in EPIC-InterAct für die Verwendung von Medikamenten in Teilmengen von Teilnehmern mit verfügbaren Informationen zu diesen Kovariaten.

Die MedLey-Studienintervention wurde in einer Gruppe von Freiwilligen getestet, was zu geringfügigen Anpassungen in Design und Durchführung führte [56]. Patienten oder Öffentlichkeit wurden ansonsten nicht in das Studiendesign einbezogen.

Im Vergleich zu den Teilnehmern der MedLey-Studie waren die Mitglieder der EPIC-InterAct-Unterkohorte jünger (Durchschnittsalter 52 Jahre, EPIC-InterAct, gegenüber 71 Jahren, MedLey-Studie), hatten einen niedrigeren tertiären Bildungsabschluss (20 % gegenüber 53 %) und hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, dies zu tun haben eine familiäre Vorgeschichte von T2D (18 % gegenüber 30 %) und hatten eine höhere Prävalenz von Bluthochdruck (36 % gegenüber 19 %) und Hyperlipidämie (38 % gegenüber 17 %). Die Studienpopulationen waren hinsichtlich der Ernährung und des kardiometabolischen Phänotyps ähnlich (Tabelle 1 ). Die Mittelmeerdiät-Intervention in der MedLey-Studie führte zu einem Anstieg der Konzentrationen von ß-Carotin, Lycopin, C22:6-n3 (Docosahexaensäure), C20:2-n6 (Eicosadiensäure) sowie lang- und sehr langkettigen einfach ungesättigten Fettsäuren und sinkt die Konzentrationen von C22:5-n6 (Osbond), C17:1 (Heptadecensäure) und mehreren gesättigten Fettsäuren (S2 Abb.). Die Effektgrößen im Vergleich zur Kontrollgruppe mit gewohnheitsmäßiger Ernährung reichten von –0,67 SD für C14:0 (Myristinsäure) bis 0,76 SD für C20:1 (Gondoinsäure). Die Blutspiegel dieser Biomarker variierten zwischen der MedLey-Studie und EPIC-InterAct. Beim Vergleich der Mediankonzentrationen in der MedLey-Studie mit gewohnheitsmäßiger Ernährung und den Medianbereichen nach Ländern in der EPIC-InterAct-Unterkohorte konnten wir beispielsweise Unterschiede für ß-Carotin (726 und 144 bis 419 ng/ml) und Lycopin (110 und 172 bis 419 ng/ml) beobachten 348 ng/ml), C24:1 (1,22 und 0,32 bis 0,37 % Mol) und C24:0 (1,07 und 0,20 bis 0,26 % Mol) Fettsäuren (S1-Tabelle).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.t001

Der Biomarker-Score bestand aus einer linearen Kombination von insgesamt 23 Biomarkern (S2-Tabelle). Der Score unterschied zwei Arme der mediterranen und der gewohnheitsmäßigen Ernährungsgruppe mit C-Statistik = 0,88 (95 %-KI: 0,82 bis 0,94) und mäßiger Kalibrierung (S3-Abb.). Wir fanden keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen der Medikamenteneinnahme und dem Biomarker-Score (S3-Tabelle). Nach der Standardisierung des Scores in der MedLey-Studie waren die mittleren Score-Werte am Ende des Versuchs im Mittelmeerraum um 1,81 (95 %-KI: 1,45 bis 2,18) Punkte höher als in der Gruppe mit gewohnheitsmäßiger Ernährung. In EPIC-InterAct lagen die Baseline-Mediane des Biomarker-Scores, standardisiert anhand der gesamten Subkohortenverteilung, zwischen den Ländern zwischen −0,35 in Spanien und 0,71 SD in Schweden (Abb. 1 und S4-Tabelle). Die C-Statistik-Werte für die Unterscheidung zwischen extremen Kategorien selbstberichteter Mittelmeerdiät anhand des Biomarker-Scores betrugen 0,63 (95 %-KI: 0,38 bis 0,87; n = 42) in der Basisstichprobe der MedLey-Studie und 0,59 (95 %-KI: 0,58 bis 0,61; n = 4.298) in der EPIC-InterAct-Subkohorte, mit länderspezifischen Werten zwischen 0,54 in Deutschland und 0,68 in Spanien.

Der Biomarker-Score wurde als Unterscheidungsmodell zwischen mediterraner und gewöhnlicher Ernährung in der randomisierten, kontrollierten Teilfütterungsstudie von MedLey abgeleitet. Zirkulierende Carotinoide und Fettsäuren wurden zur Berechnung des Scores als lineare Vorhersagen aus dem Unterscheidungsmodell verwendet. Der Score wurde innerhalb der MedLey-Studie und der EPIC-InterAct-Subkohorte separat standardisiert. Die Kästchen bezeichnen den IQR und die darin enthaltenen Mediane. und Whiskers, Werte bis zu 1,5 IQR außerhalb dieser Perzentile. EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; IQR, Interquartilbereich; Großbritannien, Vereinigtes Königreich.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.g001

Der Biomarker-Score der Mittelmeerdiät war umgekehrt mit dem Auftreten von T2D assoziiert (Tabelle 2 ). Im adipositasadjustierten multivariablen Modell betrug die HR (95 %-KI) für das obere Fünftel des Biomarker-Scores im Vergleich zum unteren Fünftel 0,38 (0,30 bis 0,50) (p-Trend = 0,012). Die HR (95 %-KI) pro 1 SD betrug 0,71 (0,65 bis 0,77) mit inversen Zusammenhängen in allen Ländern, moderater Heterogenität zwischen länderspezifischen Schätzungen (I2 = 67 %) und einem 95 %-Vorhersageintervall von 0,55 bis 0,91 (Abb. 2 ). Wir fanden schwache Hinweise auf eine Abweichung von der Linearität (p Nichtlinearität = 0,044,Abb. 2 ), wobei sich die inverse Assoziation ungefähr im oberen Fünftel der Verteilungen des Scores einpendelte. Der Zusammenhang blieb nach zusätzlichen Anpassungen für einzelne und alle im Score enthaltenen Biomarker oder Interaktionsterme statistisch signifikant (S5-Tabelle). Der geschätzte PAF (95 %-KI) betrug 11 % (7 % bis 14 %), was darauf hindeutet, dass die Inzidenz von T2D um 11 % reduziert werden könnte, wenn der Biomarker-Score um 10 Perzentile erhöht würde, unter der Annahme eines kausalen Zusammenhangs. Zum Vergleich: Der geschätzte PAF (95 %-KI) für einen um 10 Prozent niedrigeren BMI betrug 28 % (20 % bis 35 %).

Der Biomarker-Score wurde als Unterscheidungsmodell zwischen mediterraner und gewöhnlicher Ernährung in der randomisierten, kontrollierten Teilfütterungsstudie von MedLey abgeleitet. Zirkulierende Carotinoide und Fettsäuren wurden zur Berechnung des Scores als lineare Vorhersagen aus dem Unterscheidungsmodell verwendet. Die Assoziationen wurden mit der Prentice-gewichteten Cox-Regression bewertet und durch Zufallseffekt-Metaanalyse zusammengefasst. Oben: Die Rauten- und Fehlerbalken der gepoolten Schätzung stellen die 95 %-Konfidenz- und Vorhersageintervalle dar. Unten: Zur Modellierung der nichtlinearen Assoziation wurden eingeschränkte kubische Splines mit 5 Knoten verwendet. Der p-Wert für den Nichtlinearitätstest betrug 0,044. Die schwarze durchgezogene Linie stellt Punktschätzungen der HRs dar und der violette Bereich bezeichnet das 95 %-KI. Als Referenz diente das 10. Perzentil der Subkohortenverteilung. Die Assoziationen wurden angepasst an: Alter (als Zeitskala), Geschlecht, Rekrutierungszentrum, verbreiteter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie, familiäre Vorgeschichte von Typ-2-Diabetes, Raucherstatus (nie, ehemaliger, aktueller Raucher), Index der körperlichen Aktivität (inaktiv, mäßig inaktiv, mäßig aktiv, aktiv), Saisonalität (Sinus- und Kosinusfunktion des Tages im Jahr), Fastenstatus (<3, 3–6, >6 Stunden), aktuelle Einnahme von Vitamin- oder Mineralstoffpräparaten, Familienstand (ledig). , verheiratet oder zusammenlebend, geschieden oder getrennt, verwitwet), Bildungsstand (kein, Grundschule, Fach- oder Berufsschule, weiterführende Schule, postsekundäre Ausbildung), aktuelle Beschäftigung, Body-Mass-Index und Taillenumfang sowie bei Frauen die Wechseljahre Status (prä-, peri-, postmenopausale, bilaterale Oophorektomie) und aktuelle Anwendung von Hormonersatztherapien. CI, Konfidenzintervall; HR, Hazard Ratio; SD, Standardabweichung; T2D, Typ-2-Diabetes.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.g002

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.t002

Das Hauptergebnis war robust gegenüber multiplen Sensitivitätsanalysen, die die Auswirkungen der Nachbeobachtungszeit, der umgekehrten Kausalität, alternativer analytischer Entscheidungen in der Phase der Ableitung des Biomarker-Scores und zusätzlicher Anpassungen für die Verwendung von Medikamenten untersuchten (S5-Tabelle). Unter den potenziellen Effektmodifikatoren fanden wir Hinweise auf eine Interaktion des Biomarker-Scores mit dem Alter und der Verwendung von Nahrungsergänzungsmitteln (S6-Tabelle). Die HR (95 %-KI) pro 1 Standardabweichung des Biomarker-Scores betrug 0,76 (0,69 bis 0,84) bei Nahrungsergänzungsmittelkonsumenten und 0,69 (0,62 bis 0,75) bei Nichtkonsumenten. Die schichtspezifischen Schätzungen nach Alter zu Studienbeginn <45, 45–60 und >60 Jahre betrugen 0,54 (0,42 bis 0,69), 0,74 (0,69 bis 0,80) bzw. 0,74 (0,67 bis 0,82). Die Ergebnisse der vollständigen Fallanalyse ähnelten den Schätzungen der multiplen Imputation (S6-Tabelle). Die HR (95 %-KI) pro 1 SD des Scores der selbstberichteten Mittelmeerdiät betrug 0,90 (0,86 bis 0,95).

In der aktuellen Forschung haben wir Informationen aus experimentellen und Beobachtungsstudien kombiniert, um den Zusammenhang zwischen einem zusammengesetzten Biomarker-Score für die Einhaltung der Mittelmeerdiät und dem Vorfall T2D zu untersuchen. Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass ein im Rahmen des MedLey RCT abgeleiteter Biomarker-Score eine hohe Unterscheidungsleistung zwischen der mediterranen und der gewohnheitsmäßigen Ernährung aufwies und dass bei Anwendung dieses Biomarker-Scores auf die paneuropäische EPIC-InterAct-Studie ein umgekehrter Zusammenhang bestand Vorfall T2D. Das 95 %-Vorhersageintervall für diesen Zusammenhang enthielt nicht die Null, was darauf hindeutet, dass unser Befund voraussichtlich in ähnlichen Populationen repliziert werden würde [57]. Die Stärke des Zusammenhangs war größer als die zwischen der selbst berichteten Mittelmeerdiät und Typ-2-Diabetes. Darüber hinaus könnte eine stärkere Einhaltung der Mittelmeerdiät (was sich in einem um 10 Prozent höheren Wert des Biomarker-Scores widerspiegelt) die Inzidenz von Typ-2-Diabetes um 11 % senken, was einen kausalen Zusammenhang voraussetzt, der durch die vorliegende Studie nicht bestätigt werden kann.

Versuche, Biomarker der Mittelmeerdiät und anderer Ernährungsmuster abzuleiten, beschränkten sich bisher weitgehend auf die Erstellung von Metabolomprofilen mithilfe von Querschnittsdesigns [7,58]. In einer Subgruppenanalyse in einem der Zentren der PREDIMED-Studie konnten anhand der Harnstoffwechselprofile 1 oder 3 Jahre nach der Randomisierung 93 %, 85 % und 68 % der Teilnehmer korrekt ihren jeweiligen Interventionsarmen der Mittelmeerdiät zugeordnet werden entweder mit Olivenöl oder Nüssen und der fettarmen Kontrolldiät [8]. Nur zwei frühere Studien betrachteten Scores, die sich aus Ernährungsbiomarkern zusammensetzten [5,59], von denen eine einen hypothesenfreien Ansatz verwendete, der wahrscheinlich anfällig für Verfälschungen durch nicht-ernährungsbezogene Regulierung von Ernährungsbiomarkern war [59]. Die zweite Studie verwendete ein neuartiges Fütterungsdesign gewohnheitsmäßiger Diäten und führte eine datengesteuerte Variablenauswahl aus einem breiteren Spektrum von Ernährungsbiomarkern durch, als in unserer Untersuchung verfügbar war: Serumphospholipidfettsäuren, Carotinoide, Tocopherole, Retinol, B-Vitamine und 24-Stunden-Urin Stickstoff-, Natrium-, Kalium- und Energieaufwand, geschätzt anhand der doppelt markierten Wassertechnik [5]. Die Studie ergab einen Biomarker-Score, der gut mit der quantifizierten gewohnheitsmäßigen Einhaltung der Mittelmeerdiät korrelierte (rkreuzvalidiert = 0,60). Es umfasste 2 zirkulierende Carotinoide und 7 Fettsäuren, die 81 % der Vorhersageleistung ausmachten, sowie den Kalium- und Energieverbrauch im Urin [5]. Dieser Befund bestätigt unsere Ergebnisse und die Hypothese, dass Kombinationen von Ernährungsbiomarkern und insbesondere zirkulierenden Carotinoiden und Fettsäuren verwendet werden können, um die Einhaltung der Mittelmeerdiät objektiv zu beurteilen [15–22]. Wichtig ist auch, dass dadurch hervorgehoben wird, dass die verbleibenden Biomarker, die nicht in den Score aufgenommen wurden, möglicherweise nur einen begrenzten Wert für die Beurteilung des Ernährungsmusters im Mittelmeerraum haben, was durch interventionelle Beweise für einige dieser Analyten, z. B. für Tocopherole, gestützt wird [16]. Studien zu anderen Ernährungsgewohnheiten legen ebenfalls nahe, dass Kombinationen von Carotinoiden und Fettsäuren für ihre objektive Beurteilung nützlich sind [5,60–62]. Für zukünftige Forschungen zu Biomarker-Scores der Mittelmeerdiät ist es ratsam, weitere Gruppen von Ernährungsbiomarkern datengesteuert zu bewerten. Beispielsweise sind Biomarker für Polyphenole vielversprechend [21,63], allerdings ist die Evidenz begrenzt und ihr Nutzen wurde bisher nicht im Rahmen multivariater Modellierung bewertet.

Unsere Arbeit zur Ableitung des Ernährungs-Biomarker-Scores der Mittelmeerdiät ergänzt die bisherige Literatur durch die Einbeziehung der Stärke eines RCT. Dank des RCT-Designs der MedLey-Studie konnten wir Störungen durch nicht ernährungsbedingte Faktoren minimieren und so einen Biomarker-Score mit | ableiten potenziell verbesserte Generalisierbarkeit auf externe Populationen. Eine weitere Neuheit unserer Arbeit ist die Anwendung des experimentell ermittelten Scores auf prospektive Zusammenhänge zwischen Ernährungsgewohnheiten im Allgemeinen und Krankheitsfolgen. Unseres Wissens war das einzige andere Beispiel für die Ableitung und Anwendung eines mutmaßlichen Biomarkers der Mittelmeerdiät auf Zusammenhänge mit Krankheitsendpunkten eine metabolomische Analyse in der spanischen PREDIMED-Studie und prospektiven Kohorten in den USA. Ähnlich wie in unserer Analyse wurden inverse Assoziationen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beobachtet, indem der in PREDIMED beobachtete Metaboliten-Score für alle Kohorten verwendet wurde (HR-Bereich pro 1 SD: 0,71 bis 0,86) und schwächere oder keine Assoziationen bei Verwendung der selbstberichteten Mittelmeerdiät [64]. . Bemerkenswert ist, dass diese Ergebnisse auch Belege für die Übertragbarkeit objektiver Expositionsbewertungsmaßnahmen auf Bevölkerungsgruppen für epidemiologische Untersuchungen liefern. Dies gilt insbesondere für das aktuelle Manuskript, in dem wir den Zusammenhang des Biomarker-Scores mit der T2D-Inzidenz in der Zielpopulation der MedLey-Studie nicht testen konnten.

Für T2D-Vorfälle berichtete die PREDIMED-Studie über eine 30-prozentige Risikoreduktion in den Interventionsarmen der Mittelmeerdiät im Vergleich zur Kontrollgruppe mit fettärmerer Ernährung (273 Vorfälle bei 3.541 Teilnehmern) [65]. Die CORDIOPREV-Studie berichtete über eine statistisch nicht signifikant höhere Inzidenz von T2D im Arm der Mittelmeerdiät im Vergleich zur Kontrollgruppe mit niedrigerem Fettgehalt (HR 1,35; 95 %-KI: 0,91 bis 2,01; 107 Fälle bei 462 Teilnehmern) [66]. Dieses Ergebnis einer sekundären Studie zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unter Teilnehmern mit überwiegend Prädiabetes (85 % Prävalenz) ist für die Prävention von Typ-2-Diabetes in der Allgemeinbevölkerung von geringerer Relevanz als das Ergebnis der PREDIMED-Studie. Abgesehen von den mildernden Auswirkungen der Bevölkerungsmerkmale könnte das Ergebnis der CORDIOPREV-Studie durch einen geringen durchschnittlichen Gewichtsverlust über 5 Jahre (-1,14 kg) im Vergleich zu einer geringen durchschnittlichen Gewichtszunahme im Arm der Mittelmeerdiät auf eine Bevorzugung der fettarmen Ernährung zurückzuführen sein ( +0,78 kg) [66]. In EPIC-InterAct [12] und anderen prospektiven Kohorten [2] wurden zuvor umgekehrte Zusammenhänge zwischen der selbst berichteten Mittelmeerdiät und dem Vorfall von Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen mittleren Alters berichtet. Die größte Verringerung der Inzidenz zwischen extremen Kategorien der selbstberichteten Einhaltung der Mittelmeerdiät betrug 25 % (oberes versus unteres Fünftel) [67], was eine wesentlich geringere Effektstärke darstellt als die 62 %, die in der aktuellen Studie unter Verwendung der Mittelmeerdiät beobachtet wurden Biomarker-Score.

Die Hauptstärke der aktuellen Forschung war die Verwendung eines neuartigen analytischen Ansatzes, der die Ableitung eines objektiven Maßes der Mittelmeerdiät in einer Teilfütterungsstudie (MedLey RCT) und seine Anwendung in einer großen Beobachtungsstudie (EPIC-) kombinierte. InterAct-Studie). Das RCT verglich die Auswirkungen dieses Ernährungsmusters (ohne Gewichtsverlust) mit der Fortsetzung der gewohnten Ernährung auf Ernährungsbiomarker. Ein solches experimentelles Design ermöglichte es uns, einen Biomarker-Score der Mittelmeerdiät auf eine Weise abzuleiten, die frei von Einflüssen anderer diätetischer und nicht diätetischer Faktoren war, und gleichzeitig eine Kontrollgruppe zu verwenden, die für die Anwendung des Scores auf Studienteilnehmer in einer Beobachtungsumgebung geeignet war in westlichen Ländern. Wir haben eine Reihe von Biomarkern verwendet, die die ernährungsbedingten Belastungen der letzten Wochen oder Monate widerspiegeln [68]. Dies ist ein wünschenswerter Zeitrahmen für die Bewertung der gewohnheitsmäßigen Ernährung für epidemiologische Anwendungen. Unsere Analyse basierte auf der bisher größten Studie zu Ernährungsbiomarkern und T2D, die über 9.000 Vorfälle umfasste. Neben anderen Stärken berücksichtigten unsere Beobachtungsanalysen ein umfassendes Spektrum potenzieller Störfaktoren und umfassten mehrere Sensitivitätsanalysen, verglichen die Hauptergebnisse mit der anhand von Selbstberichten bewerteten Mittelmeerdiät und modellierten die Auswirkungen einer stärkeren Einhaltung der Mittelmeerdiät auf die Bevölkerung auf die Zukunft T2D-Risiko.

Unsere Forschung hatte mehrere Einschränkungen. Die Intervention in der MedLey-Studie wurde mit einer Intensitätsstufe durchgeführt. Dies ermöglichte die Modellierung der Mittelmeerdiät nur als binäre Variable und schloss eine objektive Bewertung der Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Einhaltung dieses Ernährungsmusters und dem Biomarker-Score aus [69]. Zweitens handelte es sich bei der MedLey-Studie um eine RCT mit Teilfütterung, die möglicherweise zu einer geringeren Einhaltung der nicht bereitgestellten Nahrungsbestandteile (z. B. Obst und Gemüse) als bei den im Rahmen der Mittelmeerdiät-Intervention bereitgestellten Nahrungsmitteln geführt hat. Drittens verwendeten wir eine Kombination möglicher Biomarker für Aufnahme, Konzentration und Funktion, die nicht nur durch die Nahrungsaufnahme, sondern auch durch Bioverfügbarkeit, endogene Synthese, genetische Variation, homöostatische Kontrolle und Nährstoffstoffwechsel beeinflusst werden [27,70,71]. Daher könnten Veränderungen der Ernährungsbiomarker in der MedLey-Studie eine metabolische Reaktion auf eine gesunde Ernährung gewesen sein und nicht ein spezifisches Biomarkerprofil, das auf die Einhaltung der Mittelmeerdiät hinweist. Viertens konnten wir nicht beurteilen, ob die Teilnehmer der Interventionsgruppe ein Gleichgewicht in den Konzentrationen der Ernährungsbiomarker und den Werten des Biomarker-Scores erreichten. Fünftens kam es in der Studie zwischen der Randomisierung und der Bewertung am Ende der Studie zu einem moderaten Anteil an Studienabbrechern (20 % in jedem Arm, einschließlich fehlender Biomarkerdaten). Sowohl der unbekannte Gleichgewichtsstatus als auch der Verlust der Nachbeobachtung [72] könnten die Ableitung des RCT-Scores und die Bewertung seiner Leistung als Klassifikator verzerrt haben. Der Biomarker-Score hatte nur begrenzten Nutzen bei der Unterscheidung zwischen extremen Kategorien der selbstberichteten Einhaltung der Mittelmeerdiät; Der Messfehler aufgrund subjektiver Berichterstattung und möglicherweise unzureichender Konstruktvalidität des selbst gemeldeten Mittelmeerdiät-Scores könnte jedoch dazu geführt haben, dass die C-Statistiken unterschätzt wurden. Sensitivität und Spezifität des Biomarker-Scores sowie die externe Validität sind derzeit noch unbekannt und erfordern eine Bewertung des Scores in externen Studien zu Interventionen mit der Mittelmeerdiät und anderen Ernährungsgewohnheiten. Wir stellen außerdem fest, dass in der MedLey-Studie Fisch- und Hülsenfruchtkonserven als pragmatischer, nicht-traditioneller Ansatz zur Umsetzung dieser Bestandteile der Mittelmeerdiät verwendet wurden; Wir gehen jedoch nicht davon aus, dass diese Konservierungsmethode im Vergleich zu gekochtem Frischfisch und trocken gekochten Bohnen einen wesentlich unterschiedlichen Effekt auf die verwendeten Biomarker haben wird.

Zu den Einschränkungen bei der Beobachtungsforschung in EPIC-InterAct gehörte Restverzerrung als potenzielle Quelle von Verzerrungen mit insgesamt unklarer Richtung und Größe. Aufgrund der großen Effektgröße und der Effektgrößen der Risikofaktoren für T2D, über die zuvor in der Literatur berichtet wurde, war es unwahrscheinlich, dass die inverse Assoziation vollständig erklärt werden konnte [73,74]. Die oben erwähnte potenziell eingeschränkte Spezifität könnte jedoch zu einem positiven Rest-Confounding beigetragen haben. Möglicherweise kam es trotz der Lagerung in flüssigem Stickstoff zu einem Abbau der Ernährungsbiomarker. Wir würden jedoch keine Verzerrung der relativen Risikoschätzung erwarten, wenn man davon ausgeht, dass die Abbauraten nicht durch den Vorfallstatus oder die Biomarkermenge unterschiedlich sind. Es wäre zu erwarten, dass der zufällige Messfehler bei den Ernährungsbiomarkern die Assoziation in Richtung Null verzerrt, wenn er isoliert von anderen Fehlerquellen betrachtet wird. Der Kontext der multivariablen statistischen Modellierung schließt jedoch jegliche Rückschlüsse auf die Richtung der potenziellen Verzerrung aus [4]. Die unterschiedliche Fehlklassifizierung bei der Ermittlung des Ergebnisses könnte die Ergebnisse auch in eine unbekannte Richtung verzerrt haben. Wir können spekulieren, dass eine stärkere Einhaltung der Mittelmeerdiät mit einem stärkeren Gesundheitsbewusstsein und einem stärker nach Gesundheitsversorgung suchenden Verhalten, einer höheren Wahrscheinlichkeit einer T2D-Diagnose und einer Unterschätzung des umgekehrten Zusammenhangs verbunden sein könnte. Wir haben die Maße der Mittelmeerdiät standardisiert, um die Interpretierbarkeit der Ergebnisse für den Biomarker-Score gegenüber der ursprünglichen Skala zu verbessern und einen Vergleich der Effektgröße mit der der selbstberichteten Mittelmeerdiät zu ermöglichen. Dieser Ansatz bedingte die Effektgrößen von den zugrunde liegenden Verteilungen der Expositionsvariablen in EPIC-InterAct, was unsere quantitative und vergleichende Interpretation möglicherweise eingeschränkt hat [75]. In ähnlicher Weise wurde unsere Modellierung des PAF durch die Verwendung einer relativen Skala des Biomarker-Scores eingeschränkt, um dessen mögliche Auswirkung auf die Prävention von T2D auf Bevölkerungsebene zu quantifizieren. Die Relevanz dieses Ergebnisses für die öffentliche Gesundheit wurde zusätzlich durch die Tatsache eingeschränkt, dass die aktuelle Evidenzbasis keine direkte Interpretation darüber zulässt, wie die 10-Perzentil-Änderung des Scores erreicht werden kann. Aufgrund der unvollständigen Verfügbarkeit von Daten zu diesen Kovariaten in allen Rekrutierungszentren (<30 % der Teilnehmer) wurde unsere Analyse nicht an die Einnahme von Medikamenten angepasst. Sensitivitätsanalysen, angepasst an die Medikamenteneinnahme in Untergruppen der Studienteilnehmer, zeigten jedoch keine nennenswerten Unterschiede im Vergleich zu den Primärergebnissen, wodurch das Potenzial für verbleibende Störfaktoren durch die Medikamenteneinnahme verringert wurde. Der Einsatz von Nahrungsergänzungsmitteln lag als binäre Variable vor, die nur eine grobe Einschätzung der Wirkungsmodifikation ermöglichte. Schließlich bleibt die Zuverlässigkeit des extern abgeleiteten Biomarker-Scores, der auf die in EPIC-InterAct verwendeten Biomarker-Assays angewendet wird, unbekannt.

Die Analyse von Ernährungsmustern zielt darauf ab, die kumulativen Auswirkungen ernährungsbedingter Expositionen auf das Krankheitsrisiko zu bewerten, um die Entwicklung von Ernährungsrichtlinien zu unterstützen [1]. Es mangelt an qualitativ hochwertiger Evidenz zu Ernährungsgewohnheiten und der Primärprävention von Typ-2-Diabetes, teilweise aufgrund der Einschränkungen der Methoden zur Bewertung der Ernährung [3]. In den veröffentlichten Studien zu diesem Thema wurden fast ausschließlich selbstberichtete Tools verwendet [3,76]. Wir haben eine Methode zur objektiven Bewertung der Mittelmeerdiät anhand von Ernährungsbiomarkern entwickelt, um den Zusammenhang zwischen diesem Ernährungsmuster und T2D zu untersuchen. Unser Ansatz, objektive Biomarker zu verwenden, ergab ein wesentlich größeres Ausmaß und stärkere inverse Assoziationen als bei der Mittelmeerdiät, die mit subjektiven Methoden bewertet wurde, und berücksichtigte damit auch die in der Ernährungsepidemiologie häufig beobachtete Einschränkung kleiner Effektgrößen [77]. Unsere Modellierung zeigt, dass eine geringfügige Erhöhung der objektiv bewerteten Mittelmeerdiät um 10 Prozent potenziell 11 % der neuen T2D-Fälle verhindern könnte. In einer vergleichenden Analyse betrug diese Effektgröße etwa 40 % des geschätzten Effekts einer Verringerung des mittleren BMI um 10 Perzentile als Beispiel für einen gut etablierten, kausalen Risikofaktor für T2D mit einer großen Effektgröße [74]. Bemerkenswert ist, dass die inversen Assoziationen des Biomarker-Scores mit T2D in der aktuellen Studie unabhängig von der gemessenen Adipositas waren und keine Hinweise auf eine Effektmodifikation durch den BMI vorlagen. Daher deuten unsere Erkenntnisse darauf hin, dass durch eine verbesserte Einhaltung der Mittelmeerdiät möglicherweise eine beträchtliche Verringerung der T2D-Inzidenz erreicht werden könnte, selbst wenn keine Änderung des Körpergewichts und über das gesamte Adipositasspektrum in der Bevölkerung hinweg erfolgt.

Unser integrativer Ansatz, einen Versuch und eine Beobachtungsstudie mit Ernährungsbiomarkern zu verwenden, stärkt die Belege für den Nutzen von Biomarkern bei der Erforschung von Ernährungsmustern. Weitere Untersuchungen sind für einen breiteren Einsatz von Biomarkern zur Überwachung der Ernährungstreue in der Forschung, im klinischen Umfeld und möglicherweise bei präventiven Interventionen in der realen Welt erforderlich. Unser primäres Ergebnis stimmte mit interventionellen Erkenntnissen einer mediterranen (spanischen) Bevölkerung überein [65] und bietet sich für die Entwicklung von Ernährungsrichtlinien, der öffentlichen Gesundheitspolitik und personalisierten Ernährungsempfehlungen an.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie haben den Nutzen der Kombination von zirkulierenden Carotinoiden und Fettsäuren als zusammengesetzten Biomarker der Mittelmeerdiät gezeigt. Der umgekehrte Zusammenhang zwischen einem Biomarker-Score dieses Ernährungsmusters und T2D war etwa dreimal größer als bei der Einhaltung der Mittelmeerdiät, die anhand der Ernährungsselbstberichte geschätzt wurde, was die Möglichkeit erhöht, dass die Einhaltung der Mittelmeerdiät wahrscheinlich vorteilhafter ist die primäre Prävention von Typ-2-Diabetes, als zuvor anhand von Beobachtungsstudien zur Ernährung angenommen wurde. Diese Ergebnisse ergänzen die Evidenz, die für die Einführung einer mediterranen Ernährung bei westeuropäischen Erwachsenen zur Vorbeugung von Typ-2-Diabetes spricht.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s001

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s002

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s003

(DOCX)

Abkürzungen: Hab, gewohnheitsmäßig; Med, Mittelmeer.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s004

(DOCX)

Abkürzungen: Mol-%, Molprozent; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SD, Standardabweichung; Gew.-%, Gewichtsprozent; β-Cryptoxanthin, β-Cryptoxanthin.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s005

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s006

(DOCX)

Abkürzungen: Hab, gewohnheitsmäßig; Med, Mittelmeer; n, Anzahl der Teilnehmer.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s007

(DOCX)

Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, Hazard Ratio; MI, Myokardinfarkt; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SD, Standardabweichung.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s008

(DOCX)

Abkürzungen: CI, Konfidenzintervall; EPIC, European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition; HR, Hazard Ratio; RCT, randomisierte kontrollierte Studie.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s009

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s010

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s011

(DOCX)

Abkürzungen: AA, Arachidonsäure; ALA, α-Linolensäure; DGLA, Dihomo-γ-linolensäure; DHA, Docosahexaensäure; DPA, Docosapentaensäure; EPA, Eicosapentaensäure; FAs, Fettsäuren; LA, Linolsäure. Gemischte lineare Modelle wurden verwendet, um standardisierte Unterschiede nach 6 Monaten Teilfütterungsintervention abzuschätzen. Standardisierte Werte wurden unter Verwendung von Basismittelwerten und Standardabweichungen natürlicher logarithmierter Werte von Biomarkern berechnet. Horizontale Fehlerbalken zeigen 95 %-Konfidenzintervalle an. Nach 6 Monaten wiesen zwischen 131 und 136 Teilnehmer keine fehlenden Biomarkerdaten auf.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s012

(DOCX)

Abkürzungen: AUC, Fläche unter der Kurve; CITL, Kalibrierung im Großen und Ganzen; E:O, Verhältnis der erwarteten und beobachteten Ergebnisse.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s013

(DOCX)

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004221.s014

(DOCX)

Wir danken allen Teilnehmern und Mitarbeitern der MedLey-Studie und des EPIC für ihren Beitrag zur Studie. Die Autoren danken dem MedLey-Team für seine Unterstützung bei der Rekrutierung, Datenerfassung und Analyse während der Studie. Die Autoren danken den folgenden Industriepartnern für Lebensmittelspenden für den Versuch: Cobram Estate; Peanut Company aus Australien; Der Grains & Legumes Nutrition Council; Simplot Australia Pty. Ltd.; Goodman Fielder Ltd; und The Almond Board of Australia. Wir danken den technischen und funktionalen Betriebsteams der MRC Epidemiology Unit und dem Laborteam bei VITAS AS, Norwegen, für die Messungen von Plasmacarotinoiden in der EPIC-InterAct-Studie. Wir danken den Mitarbeitern der Koordinierungszentren EPIC-InterAct und EPIC-CVD für die Durchführung der Probenvorbereitung und Datenverarbeitung, insbesondere Nicola Kerrison (Datenmanagerin, MRC Epidemiology Unit, Cambridge) und Sarah Spackman (EPIC-CVD-Datenmanagerin). Wir danken Dr. Rosario Tumino als Datenlieferant vom Ragusa EPIC Center.

Die geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die des NIHR oder des Ministeriums für Gesundheit und Soziales.

Weitere Informationen zu den PLOS-Themenbereichen finden Sie hier.

Ist der Themenbereich„Biomarker“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich"Diät" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Ernährung und Typ-2-Diabetes“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich"Typ 2 Diabetes" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich"Fettsäuren" Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Carotinoide“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Randomisierte kontrollierte Studien“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.

Ist der Themenbereich„Epidemiologie“ Gilt das für diesen Artikel? ja Nein

Vielen Dank für Ihr Feedback.